Aggiornata la nota AIFA 90.

La prescrizione a carico del SSN e' limitata
- Metilnaltrexone
- Naloxegol      

                   |  alle seguenti condizioni:

                   | - costipazione indotta da oppiacei in

                   |   soggetti con malattia in stato terminale

                   |   che rispondano contemporaneamente alle

                   |   seguenti caratteristiche:

                   |   - terapia continuativa con oppiacei della

                   |     durata di almeno 2 settimane

                   |   - resistenza al trattamento con lassativi ad

                   |     azione osmotica per piu' di 3 giorni

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La nota è in vigore da domani


NOTA FEDERFARMA
E’ in vigore da ieri (30/3/2017) la nuova versione della nota 90 dell’Aifa che autorizza la prescrizione a carico del Ssn di Metilnaltrexone e Naloxegol, due antagonisti dei recettori periferici degli oppioidi con indicazione specifica per la costipazione indotta da oppiacei (cio). La rimborsabilità, specifica la nota, è limitata al caso di cio in soggetti con malattia in stato terminale che siano in terapia continuativa con oppiacei della durata di almeno due settimane e mostrino resistenza al trattamento con lassativi ad azione osmotica per più di 3 giorni.

Metilnaltrexone bromuro, ricorda il commento dell’Aifa alla nuova nota, è un'ammina quaternaria che agisce come antagonista µ-oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale senza interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. La dose raccomandata nei pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure palliative con malattia avanzata) è di 12 mg (0,6 mL di soluzione) per via sottocutanea, secondo necessità, somministrata in almeno 4 dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana). Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da antagonista periferico dei recettori li per gli oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi. Il farmaco è somministrato per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg. Federfarma diramerà a breve una circolare agli associati. (AS)

Background 

    Gli oppioidi,  come  indicato  dalle  linee  guida  Nazionali  ed

Internazionali per la terapia del dolore, nonche' dalle  linee  guida

dell'Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS),  rappresentano  uno

standard di cura per la gestione del dolore  cronico  da  moderato  a

grave in pazienti con e senza diagnosi oncologica (O'Brein 2017). 

    Il piu'  comune  e  persistente  effetto  collaterale  di  questi

farmaci e'  rappresentato  dalla  costipazione  indotta  da  oppioidi

(CIO), dovuta ad una riduzione della motilita'  intestinale  e  delle

attivita' secretorie associate, con conseguente  formazione  di  feci

dure e secche. A lungo termine la CIO puo' causare dolore addominale,

dolore  e  bruciore  rettale,  stitichezza   e   diarrea   alternata,

emorroidi,  formazione  di  fecalomi.  La  costipazione  indotta   da

oppioidi puo' essere causa di interruzione del trattamento analgesico

con oppioidi, o della sua riduzione del dosaggio, in  particolare  si

stima  che  circa  il  30%  dei  pazienti  riduca  o  interrompa   il

trattamento con oppioidi proprio a causa di  CIO  (Olesen  2011).  In

aggiunta a cio' la CIO rappresenta  un  problema  invalidante  per  i

pazienti, essendo associato a stress psicologico, sofferenza fisica e

isolamento sociale (Bell 2009a; Erichsen 2015). 

    Sebbene i dati epidemiologici siano  estremamente  variabili,  si

stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra il 40% ed  il

90% dei pazienti in trattamento con  oppiodi  (Wald  2016),  con  una

prevalenza oscillante tra il 60% ed il 90% nei soggetti con patologie

neoplastiche e tra il 40% ed il  60%  nei  soggetti  con  dolore  non

oncologico (Bruner 2015; Tack 2014). I dati di una survey condotta, a

livello internazionale (includendo anche centri clinici italiani), su

pazienti sia con dolore cronico  oncologico  che  non  oncologico  in

trattamento con oppioidi e lassativi, indicano che una percentuale di

pazienti superiore  a  80%  continuava  a  soffrire  di  costipazione

malgrado il trattamento con lassativi convenzionali (Bell 2009b). 

    Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento  della  CIO

sono le seguenti: 

    - interventi non farmacologici (stili di vita) 

    - interventi  farmacologici  di  prima  linea,  tra  questi  sono

riconosciuti i lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o "di

massa",  lassativi  lubrificanti,   lassativi   osmotici,   lassativi

stimolanti o di contatto, lassativi emollienti 

    - interventi farmacologici di seconda linea, per  la  popolazione

che non risponde ai lassativi convenzionali:  terapie  target,  quali

gli antagonisti periferici  del  recettore  µ  ("peripherally  acting

mu-opioid receptor antagonists"  -  PAMORA),  e  "rescue  medication"

(clisteri evacuativi, manovre manuali) 

Evidenze disponibili 

    In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppioidi

con indicazione specifica per la CIO sono  il  metilnaltrexone  e  il

naloxegol. 

    Metilnaltrexone  bromuro  e'  un  antagonista   selettivo   degli

oppioidi legantisi al recettore µ- oppioide, con una potenza 8  volte

minore per i recettori degli oppioidi di tipo  ^  e  affinita'  molto

ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo ^.  Essendo  un'ammina

quaternaria,  l'abilita'  di  metilnaltrexone  di   attraversare   la

barriera   ematoencefalica   e'   limitata.    Cio'    consente    al

metilnaltrexone di agire  come  antagonista  µ  -oppioide  a  livello

periferico  in  tessuti  quali  il  tratto  gastrointestinale,  senza

interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati  sul  sistema

nervoso centrale. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei

pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure

palliative con malattia avanzata) e' di 12 mg (0,6 mL  di  soluzione)

per via sottocutanea, secondo necessita', somministrata ad  almeno  4

dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7  dosi  a  settimana).

Nei pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure

palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro e'  di  8

mg (0,4 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61

kg) o 12 mg (0,6 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia  compreso

tra 62-114 kg). 

    I trial  registrativi  che  hanno  dimostrato  l'efficacia  e  la

sicurezza del  metilnaltrexone  nel  trattamento  della  costipazione

indotta da oppiacei in pazienti che ricevono  cure  palliative  erano

due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.

Gli studi sono stati condotti per un periodo di quattro  mesi  su  un

totale di 287 pazienti (eta'  media  di  68  anni;  51%  donne),  con

malattia in fase terminale ed un'aspettativa di vita limitata. Per la

maggior parte di  questi  pazienti,  la  diagnosi  primaria  era  una

malattia cancerosa. Prima  del  trattamento  con  metilnaltrexone,  i

pazienti avevano ricevuto oppiacei  per  almeno  2  settimane  ed  un

regime stabile di lassativi per almeno 3 giorni  prima  dell'ingresso

nello studio. L'eleggibilita' e' stata valutata  sulla  base  di  una

costipazione definita sia come un numero di evacuazioni  inferiore  a

tre  nella  settimana  precedente  all'inizio  del  trattamento   con

metilnaltrexone, sia  come  un'evacuazione  clinicamente  irrilevante

(come determinato dall'investigatore)  nelle  48  ore  precedenti  al

trattamento.  In  entrambi  gli  studi  i   pazienti   trattati   con

metilnaltrexone mostravano un tasso significativamente piu'  alto  di

evacuazione entro 4  ore  dalla  dose  in  doppio-cieco  rispetto  ai

pazienti trattati con placebo.  Dall'analisi  pooled  dei  due  trial

registrativi, il metilnaltrexone si e' dimostrato in grado di indurre

evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre  il

50% dei pazienti  trattati  rispetto  al  14.6%  del  gruppo  placebo

(Nalamachu 2015). Ad oggi, in totale, sono disponibili in letteratura

sette studi randomizzati, in doppio-cieco, controllati vs placebo, in

cui metilnaltrexone e' stato  utilizzato  in  pazienti  con  malattie

terminali (Yuan 2000; Thomas 2008; Slatkin 2009) e  in  pazienti  con

dolore non oncologico (Michna 2011; Rauck 2012; Anissian  2012;  Iyer

2011). Una meta-analisi che ha valutato sei di questi  trial  clinici

ha  dimostrato  che  metilnaltrexone  era  associato  ad  un  rischio

relativo di fallimento terapeutico  pari  a  0.66  (95%CI  0.63-0.73)

rispetto al placebo (Brenner 2014). 

    Ulteriori studi hanno confermato che il metilnaltrexone  per  via

sottocutanea induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie

in stadio avanzato e costipazione indotta da  oppiacei  (Rauck  2013;

Bader 2013). Una recente meta-analisi in cui sono  stati  considerati

oltre  1860  pazienti  trattati  con  metilnaltrexone  ha  confermato

l'effetto del farmaco sia su misure di outcome  oggettive  (quali  il

tempo alla defecazione e la loro frequenza) sia su outcome  riportati

dal paziente (Siemens 2016). 

    Naloxegol,  un  derivato  peghilato  del   naloxone,   funge   da

antagonista periferico dei recettori li per gli oppioidi presenti nel

tratto  gastrointestinale,  riducendo  in  tale  modo   gli   effetti

costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul

sistema nervoso  centrale  mediati  dagli  oppioidi.  Il  farmaco  e'

somministrato  per  via  orale  una  volta  al   giorno   alla   dose

raccomandata di 25 mg. 

    L'efficacia e la sicurezza di naloxegol sono  state  valutate  in

due studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso  placebo

e in doppio cieco, condotti in pazienti affetti da CIO e  con  dolore

non correlato al cancro (Chey 2014; Webster 2013).  I  due  studi  di

Fase III analizzati hanno avuto la durata di 12 settimane; sono stati

considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali affetti da dolore non

neoplastico e in trattamento stabile con oppioidi (almeno  30  unita'

di oppioidi equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane

prima del  reclutamento  e  affetti  da  CIO  riferita  dagli  stessi

soggetti).  La  CIO  e'  stata  confermata  durante  un  periodo   di

pre-trattamento di  due  settimane  ed  e'  stata  definita  come  <3

evacuazioni  spontanee  in  media  alla  settimana,  con  sintomi  da

costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi  gli

studi avevano la potenza sufficiente ed erano  stratificati  in  modo

che almeno il 50%  dei  pazienti  randomizzati  ad  ogni  braccio  di

trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere  classificati

come soggetti  con  risposta  inadeguata  ai  lassativi  (per  essere

definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti  alla  prima

visita dello  studio,  i  pazienti  dovevano  aver  riferito  sintomi

concomitanti di CIO di entita' almeno moderata durante la terapia con

almeno una classe di lassativi per un minimo di  quattro  giorni  nel

periodo antecedente lo studio). I  pazienti  trattati  con  Naloxegol

25mg hanno avuto la prima evacuazione post^dose dopo  7,6  ore  dalla

somministrazione rispetto alle 41,4 ore  dei  pazienti  trattati  con

placebo (p<0,001). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore

risposta in termini di aumento del  numero  di  evacuazioni  dopo  12

settimane  di  trattamento,  rispetto  al   placebo.   Naloxegol   ha

dimostrato  di  essere  maggiormente  efficace  nel  sottogruppo   di

pazienti con risposta non adeguata  ai  lassativi  convenzionali:  la

percentuale di pazienti responder  era  significativamente  superiore

nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs

30, 1%; p<0,001) (Tack 2015; Garnock-Jones 2015). 

    Non sono disponibili al momento studi di  confronto  diretto  tra

metilnaltrexone e naloxegol. Le recenti revisioni di letteratura e le

principali linee guida nazionali  ed  internazionali  concordano  nel

circoscrivere  l'utilizzo  della  terapia  target   con   antagonisti

periferici del recettore  µ  ai  soggetti  che  non  rispondono  alla

terapia standard con lassativi per via  orale  (Larkin  2008;  Gruppo

Italiano per la Costipazione indotta da Oppioidi  2009;  Swarm  2010;

Candy 2011; Muller-Lissner 2016; Drewes 2016; O'Brein 2017). 

Particolari avvertenze 

    In generale, in  base  ai  dati  cumulati  ricavati  dagli  studi

clinici, le reazioni avverse da farmaco piu' comunemente riportate in

corso di  trattamento  con  PAMORA  sono  state:  dolori  addominali,

diarrea, nausea, e flatulenza.  Nella  maggior  parte  dei  casi,  le

reazioni avverse gastrointestinali sono state classificate di entita'

da lieve a moderata. 

    Durante l'utilizzo post-marketing di metilnalterxone  sono  stati

riportati casi rari di perforazione gastrointestinale in pazienti con

una malattia allo stadio avanzato (Mackey 2010) e con condizioni  che

possono essere associate  con  la  riduzione  localizzata  o  diffusa

dell'integrita' strutturale nella parete del tratto gastrointestinale

(ad   esempio,   ulcera   peptica,   pseudo   ostruzione,    malattia

diverticolare,    tumori    infiltranti    maligni     del     tratto

gastrointestinale  o  metastasi  peritoneali).  Quando  si   utilizza

metilnaltrexone bromuro in pazienti con  queste  condizioni  o  altre

condizioni che  potrebbero  comportare  l'integrita'  alterata  della

parete tratto gastrointestinale (ad esempio, il morbo di Crohn)  deve

essere   preso   in    considerazione    il    profilo    complessivo

rischio-beneficio. I pazienti devono essere  monitorati  in  caso  di

dolore addominale grave, persistente o  peggiorato;  se  si  verifica

questo sintomo, metilnaltrexone bromuro deve essere interrotto. 

    Per quanto riguarda il medicinale naloxegol, al momento non  sono

segnalati casi di perforazione intestinale in  corso  di  trattamento

con naloxegol, tuttavia deve essere considerato che  i  soggetti  con

patologie a rischio per perforazione intestinale erano stati  esclusi

dalle  sperimentazioni  cliniche  e  il  farmaco  e'   esplicitamente

controindicato non solo in caso di occlusione  gastrointestinale,  ma

anche in caso di neoplasie sottostanti che  comportino  un  aumentato

rischio di perforazione  (tumori  maligni  sottostanti  dell'apparato

gastrointestinale o del peritoneo;  carcinoma  ovarico  ricorrente  o

avanzato; neoplasie in  trattamento  con  inibitori  del  fattore  di

crescita  dell'endotelio  vascolare  -  VEGF).  Deve  inoltre  essere

considerato  che  i  trial  registrativi  di  naloxegol   escludevano

soggetti con dolore correlato al  cancro,  per  cui,  a  causa  della

limitata esperienza clinica in questa  popolazione,  e'  raccomandata

cautela quando si prescrive naloxegol in questo setting di pazienti. 

    Si  rappresenta  infine  l'importanza  della  segnalazione  delle

reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei

medicinali, al  fine  di  consentire  un  monitoraggio  continuo  del

rapporto beneficio/rischio  dei  medicinali  stessi.  Agli  operatori

sanitari e' richiesto di segnalare, in conformita'  con  i  requisiti

nazionali, qualsiasi reazione avversa  sospetta  tramite  il  sistema

nazionale         di          farmacovigilanza          all'indirizzo

delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali.